Sa formation est classique et importante, il étudia le droit, la philosophie, les lettres, la théologie, l'hébreu dans les universités de Paris, d'Orléans puis de Bourges. Rapidement mis au courant de la révolution luthérienne, ce n'ait qu'en 1533 qu'il adhère à la Réforme. L'année suivante, l'affaire des Placards (voir article) le pousse à quitter la France pour Bâle où il rédige une partie d'un ouvrage qui deviendra vite l'ouvrage de référence des Protestants français : l'Institution de la religion chrétienne éditée en latin puis en français en 1541. Ses rencontres avec Farel et Bucer, d'autre réformateurs le pousse à se rendre à Genève. Il y s jouera un rôle politique et religieux de premier plan : il participa à la mise n place de l'Eglise de Genève, fonde le calvinisme, un autre courant du protestantisme s'inspirant de Luther et réorganisa la ville en la transformant en un centre universitaire d'où partirait les théologiens pour prêcher en France. Son pouvoir sur la ville ne l'empêcha pas de rentrer en conflit avec d'autres et les a réglé parfois avec violence. C'est ainsi que Michel Servet, un Espagnol, sera brûler vif sur ordre de Calvin pour une divergence religieuse. Théodore de Bèze lui succéda en 1564 à sa mort.